Sospensione duplice terapia antiaggregante: effetto rebound?

di Elisabetta Ricottini

Alcuni studi hanno evidenziato un incremento degli eventi ischemici nei primi mesi dopo sospensione della duplice terapia antiaggregante (DAPT), impuntatile ad un cosiddetto “effetto rebound”. Non è ben noto quale sia il rischio di eventi ischemici precoci dopo una short term DAPT.

Il ruolo della DAPT nel trattamento dei pazienti sottoposti ad angioplastica con impianto di stent è ormai consolidato, tuttavia la durata ottimale di tale terapia è ancora argomento di discussione. Negli ultimi anni alcuni studi hanno evidenziato un incremento dell’incidenza di eventi ischemici nelle prime fasi di sospensione della DAPT, suggerendo l’esistenza di un cosiddetto effetto rebound. In questo lavoro di Raffaele Piccolo e collaboratori è stata valutata l’incidenza di eventi cardiaci avversi dopo la sospensione di clopidogrel in un regime di short-term DAPT. In particolare, sono stati analizzati i dati individuali di 11.437 pazienti arruolati in 6 studi randomizzati che confrontavano gli effetti di una DAPT breve (3 o 6 mesi) e prolungata (≥12 mesi) dopo PCI con impianto di DES prevalentemente di nuova generazione. Inoltre, è stata condotta una meta-analisi aggregata di 11 trial, di cui non erano disponibili i dati individuali, per un totale di 38.919 pazienti. L’analisi dei dati individuali non ha mostrato un incremento del rischio di eventi avversi (MACCE definiti come composito di morte, infarto miocardico e ictus) nei primi 3 mesi dopo sospensione precoce della DAPT rispetto ad una DAPT prolungata. Viceversa, nella meta-analisi è stata evidenziata un’interazione significativa tra la durata della DAPT e gli eventi clinici precoci dopo la sospensione della terapia, con un aumentato rischio di eventi avversi ma non di infarto e trombosi dello stent, entro i primi 90 giorni dalla sospensione nei pazienti che erano stati sottoposti ad una DAPT prolungata (≥12 mesi). I risultati di questo lavoro confermano la sicurezza della sospensione di DAPT di breve termine nei pazienti sottoposti prevalentemente ad impianto di DES di nuova generazione nel contesto dell’angina cronica stabile e delle sindromi coronariche acute a basso rischio (popolazione maggiormente rappresentata negli studi analizzati). Tuttavia, suggeriscono anche la possibilità di un effetto rebound dopo sospensione della DAPT nei pazienti sottoposti a trattamenti prolungati (≥12 mesi). Questi ultimi risultati, per quanto ritenuti dagli stessi autori speculativi, sicuramente meritano di essere ulteriormente confermati in ulteriori studi che coinvolgano pazienti trattati anche con inibitori del recettore P2Y12 diversi dal clopidogrel e nel contesto delle sindromi coronariche acute ad alto rischio.

Riferimento - Piccolo R, Feres F, Abizaid A, Gilard M, Morice MC, Hong MK, Kim HS, Colombo A, Bhatt DL, Palmerini T, Stone GW, Windecker S, Valgimigli M. Risk of Early Adverse Events After Clopidogrel Discontinuation in Patients Undergoing Short-Term Dual Antiplatelet Therapy: An Individual Participant Data Analysis. JACC Cardiovasc Interv. 2017;10:1621-1630.

 

Rischio di eventi ischemici dopo sospensione della DAPT nello studio PLATO

Il rischio di eventi ischemici e di trombosi dello stent dopo sospensione della DAPT è stato valutato nei pazienti con SCA arruolati nello studio PLATO e trattati in duplice terapia antiaggregante con ticagrelor o clopidogrel. Storey e collaboratori hanno valutato l’incidenza di eventi nei primi 30 giorni dopo la sospensione programmata dei due farmaci di studio in un totale di 12.487 pazienti. L’incidenza dell’endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) è stata molto bassa, senza alcuna differenza nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (0.05 vs 0.05%). Bisogna sottolineare, tuttavia, che circa il 37% dei pazienti alla sospensione del trattamento di studio proseguiva con una DAPT open label con clopidogrel. Non si è comunque registrata una differenza in termine di incidenza di eventi tra i pazienti che sospendevano la DAPT e coloro che proseguivano con una terapia open label. I risultati riportati sono sicuramente interessanti perché fanno riferimento ad una popolazione di pazienti con recente SCA, sebbene siano relativi solo ai primi 30 giorni dopo la sospensione del trattamento.

 

Riferimento - Storey RF, Ardissino D, Vignali L, Cairns R, Becker RC, Cannon CP, Mahaffey KW, Himmelmann A, Katus HA, James SK, Wallentin L; PLATO Investigators. Ischaemic Events and Stent Thrombosis following Planned Discontinuation of Study Treatment with Ticagrelor or Clopidogrel in the PLATO Study. Thromb Heemost 2018;118:427-429.

 

Rischio di infarto miocardico dopo sospensione degli inibitori del recettore P2Y12 nello studio DAPT

Lo studio DAPT ha valutato i benefici ed i rischi di un prolungamento della DAPT a 30 mesi rispetto ai tradizionali 12 mesi in 11.648 pazienti sottoposti a PCI con impianto di stent. L’analisi qui proposta presentava come obiettivo quello di valutare il rischio di infarto miocardico dopo sospensione del trattamento in due timing: a 12 mesi (momento di randomizzazione a12 vs 30 mesi) e al termine dei 30 mesi (fine del trattamento di studio). In entrambi i casi sono stati analizzati gli eventi verificatesi in una finestra temporale di tre mesi dopo interruzione programmata del trattamento. Un incremento del rischio di infarto miocardico è stato osservato tra 12-15 mesi (nei pazienti randomizzati a placebo, 0.12% vs 0.37%, P<0.001) ed a 30-33 mesi (sospensione del trattamento di studio 0.30% vs 0.15%, P=0.013). La maggior parte degli infarti miocardici non erano dovuti a trombosi dello stent. In particolare, l’incremento del rischio di eventi ischemici alla sospensione a 12 mesi nel gruppo placebo era indipendente dal tipo di stent impiantato (PES vs non-PES 0.18% vs 0.17%, P=0.91) e dal DAPT score. Mentre a 30-33 mesi il rischio di infarto appariva confinato ai pazienti trattati con PES. Questi ultimi risultati devono essere comunque considerati con risultato di un’analisi non pre-specificata rispetto al tipo di stent e di DAPT score.

 

Riferimento - Stefanescu Schmidt AC, Kereiakes DJ, Cutlip DE, Yeh RW, D'Agostino RB Sr, Massaro JM, Hsieh WH, Mauri L; DAPT Investigators. Myocardial Infarction Risk After Discontinuation of Thienopyridine Therapy in the Randomized DAPT Study (Dual Antiplatelet Therapy). Circulation. 2017;135:1720-1732.

 

 

Sospensione della terapia antiaggregante nei pazienti con insufficienza renale cronica e diabete mellito

Il PARIS (Patterns of Non-Adherence to Dual Antiplatelet Therapy in Stent Patients) è un registro multinazionale, osservazionale che ha valutato l’incidenza e i rischi della sospensione della DAPT nei pazienti sottoposti a PCI. Recentemente sono state pubblicate due interessanti sottoanalisi del registro incentrate su pazienti ad alto rischio: pazienti affetti da insufficienza renale cronica (IRC) e da diabete mellito (DM). Mentre nei pazienti con IRC si era osservata una maggiore tasso di interruzione della DAPT da parte dei curanti entro i 12 mesi, un’opposta tendenza è stata registrata nei pazienti affetti da DM. Tuttavia, né il DM, né l’IRC erano associati ad un maggior rischio ischemico dopo sospensione della DAPT. Indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, la modalità di sospensione della DAPT si associava ad una variazione nel rischio di eventi avversi, così come già osservato nell’analisi generali del registro. Infatti, i pazienti che andavano incontro ad una sospensione della DAPT per sanguinamento e/o mancata aderenza al trattamento presentavano una maggiore incidenza di eventi avversi, rispetto a coloro che andavo incontro ad una sospensione del trattamento concordata con i curanti.

 

Riferimenti - Baber U, Li SX, Pinnelas R, Pocock SJ, Krucoff MW, Ariti C, Gibson CM, Steg PG, Weisz G, Witzenbichler B, Henry TD, Kini AS, Stuckey T, Cohen DJ, Iakovou I, Dangas G, Aquino MB, Sartori S, Chieffo A, Moliterno DJ, Colombo A, Mehran R. Incidence, Patterns, and Impact of Dual Antiplatelet Therapy Cessation Among Patients With and Without Chronic Kidney Disease Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: Results From the PARIS Registry (Patterns of Non-Adherence to Anti-Platelet Regimens in Stented Patients). Circ Cardiovasc Interv. 2018;11:e006144 Faggioni M, Baber U, Sartori S, Giustino G, Cohen DJ, Henry TD, Farhan S, Ariti C, Dangas G, Gibson M, Giacoppo D7 Krucoff MW, Aquino M, Chandrasekhar J, Moliterno DJ, Colombo A, Vogel B, Chieffo A, Kini AS, Witzenbichler B, Weisz G, Steg PG, Pocock S, Mehran R. Incidence, Patterns, and Associations Between Dual-Antiplatelet Therapy Cessation and Risk for Adverse Events Among Patients With and Without Diabetes Mellitus Receiving Drug-Eluting Stents: Results From the PARIS Registry. JACC Cardiovasc Interv. 2017;10:645-654.

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